Farmacologia Cardiovascular: Acesso Aberto

Abstrato

Um novo inibidor de ASK AGI-1067 inibe a ativação de ASK1 mediada por TLR-4, evitando a dissociação da tiorredoxina de ASK1

Li Y, Zheng S, Long L, Jenny Zhou H, Ji W e Min W

O tipo de célula que normalmente limita o processo inflamatório e aterosclerótico é a célula endotelial vascular (CE), que pode ser regulada por stresses pró-inflamatórios e diversos. O Receptor Toll-like-4 (TLR4) desempenha um papel importante na patogénese da aterosclerose, em parte, ativando a Quinase 1 reguladora do sinal de apoptose (ASK1) para iniciar a ativação das vias das MAP quinases e a expressão de genes inflamatórios. No presente estudo, testámos a hipótese de que o AGI-1067 atua como um agente anti-inflamatório ao inibir a ativação da ASK1 na CE humana. O pré-tratamento de células endoteliais da aorta humana com AGI-1067 inibe a ativação induzida pelo ligante TLR4 (LPS) de ASK1 e das quinases MAP p38 e c-Jun N-terminal kinase (JNK) a jusante. O LPS dissocia dois inibidores endógenos Tiorredoxina-1 (Trx1) e 14-3-3 do ASK1, levando à autoativação do ASK1. Curiosamente, o AGI-1067 inibe a dissociação do Trx1, mas não do 14-3-3, do ASK1. No entanto, a inibição da dissociação de Trx1 de ASK1 por AGI-1067 é suficiente para suprimir a fosforilação mediada por LPS dos fatores de transcrição c-Jun e ativar o fator de transcrição 2, e inibir genes inflamatórios induzidos por LPS, incluindo a molécula de adesão de células vasculares 1, E-selectina , IL-6 e proteína quimioatraente de monócitos 1. As nossas descobertas sugerem que o AGI-1067 é um inibidor único de ASK1 para inibir a ativação de ASK1 mediada por TLR4, contribuindo para as suas propriedades anti-inflamatórias.